Ku: PROTEÍNA INTELIGENTE, NIEGA AL AZAR.

UNA MOLÉCULA CON MUCHO JUICIO

Como se ha definido en artículos anteriores, las proteínas son moléculas compuestas de aminoácidos, y controlan la estructura, la función y el ciclo vital de la célula. Generalmente, cada una juega un papel específico en la fisiología y estructura celular, y juntas  gobiernan el desarrollo y la función de cada célula en el cuerpo.

Se producen en los ribosomas, que desempeñan su función de síntesis proteica en el citoplasma, según las instrucciones contenidas en su gen: segmento específico del ADN, que fijará la estructura, el momento y la velocidad a la que se crean. Cada célula tiene sus propias copias de los aproximadamente 100.000 genes que constituyen el cariotipo humano, que se insertan juntos en la molécula de ADN. Esta, durante la división celular, se condensa en estructuras llamadas ‘cromosomas‘. Los genes y los cromosomas se heredan: copias de los padres pasan al niño.

Cuando el gen es orgánicamente normal, la proteína se fabrica en la forma y tiempo correctos, y su labor fisiológica se lleva a cabo adecuadamente. Pero si es afectado por una mutación, la proteína o no se produce o lo hace en una versión anormal que le impide su función especifica. Las secuelas suelen ser malformaciones congénitas, un defecto metabólico o una anormalidad de desarrollo.

Y aquí, entramos en el tema: si un tejido es dañado por un accidente nocivo, demandará la entidad prevista para repararle. Se requerirá soporte nutricional y metabólico, energía/aporte calórico y proteínas que actúen como efectivos mensajeros intercelulares: los obreros esenciales que se ocuparán de la  reestructuración.

Uno de estos ejemplos se aprecia en el complejo DNA-PK2, compuesto por Ku y otros elementos que no entraremos a considerar aquí. La proteína Ku consiste en dos sub-unidades (Ku70-Ku80) que interactúan formando un heterodímero, salvaguarda de  la integridad del genoma. Al unirse a los extremos rotos del ADN, Ku recluta a la sub-unidad catalítica DNA-PKcs, que adquiere actividad de quinasa y fosforila un conjunto de sustratos tales como p53, RNA polimerasa y otros.

Si Ku detecta un ADN dañado, automáticamente inicia un proceso de reparación conocido como ‘unión del extremo no-homólogo‘ (NHEJ, por sus siglas en inglés). Su maravillosa actividad vuelve a unir los extremos cortados de la doble hebra, inclusive cuando esas puntas no resulten  complementarias.

Esta proteína estimula la acción de las ligasas y facilita la unión de extremos rotos, de baja cohesión. Además de su participación en NHEJ, Ku se localiza en los telómeros, donde en estrecha asociación con TRF1 juega un rol esencial en el mantenimiento de la estructura de los mismos; lo que podría estar señalando un punto clave en la encrucijada entre mecanismos de reparación del ADN y metabolismo telomérico.

Investigadores del Instituto Médico Howard Hughes tuvieron el privilegio de lograr las primeras imágenes de una proteína, en el momento que detecta y repara hebras rotas en la molécula de ADN. Puede apreciarse cómo Ku, respondiendo al programa por la que fue diseñada, prácticamente pone en cuarentena al segmento dañado del ADN mientras procede a su restauración, uniendo sus roturas con gran precisión.

Modelo espacial que muestra a Ku unida al ADN. Los dos componentes de Ku están coloreados de rojo (Ku70) y de amarillo (Ku80). El ADN está representado con una hebra gris oscura y una gris clara.

El trabajo se publicó en agosto/2001, en la revista Nature (#9), por los investigadores Jonathan Goldberg, John R. Walker y Richard A. Corpina; todos pertenecientes al ‘Memorial Sloan-Kettering Cancer Center‘, del Instituto Médico Howard Hughes.

Ahora bien, ¿cómo se manifiesta todo este ciclo de rotura/reparación?

En primer lugar, las roturas en la doble hebra de ADN suelen acaecer debido a la exposición a radiaciones ionizantes o a partir de los sucesos programados durante el intercambio necesario de genes, cuando se crean los linfocitos que combatirán las invasiones externas que generan infecciones.

La gestión de Ku en el mantenimiento de la integridad del genoma, se había precisado ya, en exploraciones anteriores a este tema de investigación, en las que, luego de anular a Ku70 y a otros componentes de NHEJ, observaron que la reparación del ADN fallaba, y con frecuencia aparecían mutaciones cromosómicas aberrantes. Es decir, se reforzó la función de Ku ante ADN dañado, pero los detalles sobre cómo esta proteína ‘detecta y repara‘ fueron inconclusos.

Goldberg y su equipo lograron descifrar este enigma. En declaraciones posteriores, el jefe del grupo manifestó:

‘La bioquímica es muy clara, Ku se encuentra en el núcleo, lista para detectar daños en el ADN y para unir los extremos del mismo.’

Pero seguía siendo confuso cómo Ku podía distinguir con tal precisión entre los extremos cortados y el ADN intacto; una operación muy delicada, que Goldberg puntualiza:

‘El unir el ADN dañado parece peligroso, debido a que se puede perder información genética; pero, en realidad, el proceso que ensambla los extremos no-homólogos es muy preciso, y queríamos saber por qué Ku parece resultar vital en esa precisión.‘

Se pensó que si se veía cómo se unía Ku al ADN, se responderían muchas interrogantes sobre la interacción entre esta proteína y el ácido desoxirribonucleico. Así que se pusieron manos a la obra, empleando una técnica conocida como ‘cristalografía de rayos X‘, con el objetivo de poder contemplar ‘in situ‘ el desarrollo de la interactividad entre proteína y molécula afectada.

Se usó la propiedad física de la difracción, fenómeno típico de toda onda: dispersión y curvado aparente de estas cuando topan un obstáculo. En esta técnica radiológica, se cañonean vivamente los cristales de la proteína con haces de rayos X; en cuanto estos chocan con los átomos del cristal, emiten un patrón de difracción, posible de analizar y establecer la estructura tridimensional de la proteína. Los análisis se realizaron en la Fuente Nacional de Luz Sincrotrón, del Laboratorio Nacional de Brookhaven.

Cuando lograron configurar la estructura de Ku, se orientaron hacia la del sistema Ku-ADN, imitando la rotura de la molécula continente de la información codificada, y asegurando que el segmento de ADN a examinar, solo mostrara un extremo accesible. La idea era evitar que Ku se uniera a más de un sitio al mismo tiempo, para tener una visualización más precisa, y esto se logró bloqueando el otro extremo de la cadena.

Así consiguieron ver cómo el heterodímero Ku se movilizó para ‘descubrir‘ el punto roto del ADN, sin afectarle a qué secuencia correspondía. Determinaron entonces que Ku no actúa como un factor transcripcional que se una a una secuencia específica, sino que solo busca reconocer cualquier ADN cortado, en cualquier sitio de la cadena. Se comprobó que Ku es una molécula de forma anular que se mueve hacia el extremo apenas se produce una rotura.

Asombrosamente, se observó que esta proteína forma un anillo que rodea y ‘aísla‘ el área afectada, protegiéndole mientras la ‘sana‘. Las conclusiones de Goldberg, fueron las siguientes:

‘Creemos que las proteínas Ku tienen que mantener juntos los extremos de ADN. El interrogante es cómo sostener el extremo de un pedazo de ADN sin ocultarlo. Encontramos que nuestra proteína tiene una extensa base que alberga al ADN, con un puente muy estrecho que yace sobre la superficie, sosteniendo un costado del ADN casi por completo, pero dejando el otro lado casi totalmente expuesto. Pensamos que esta exposición podría permitir que otros factores de reparación actúen sobre los extremos cortados para repararlos.’

Es decir, otra evidencia de respuesta a un programa complejo y sincrónico, en el que intervienen varios factores, imposibles de haber surgido por azar.

Los científicos piensan que las proteínas Ku en dos extremos cortados, se unen entre sí, manteniendo ambas puntas en la posición que permita ensamblar nuevamente el ADN. En este trabajo, también se concluyó que Ku no hace ningún contacto con las bases de ADN, pero sí con la columna de azúcar de la hebra, lo que implica que a ella no le ‘importa‘ la secuencia a la que se une, sino enmendar cualquier rotura.

Se derivó además la evidencia de que Ku mantiene al ADN en una alineación precisa para permitir una rápida unión bajo el trabajo de las enzimas de reparación.

‘Es lógico que la alineación precisa de los extremos de ADN que realiza la proteína, dé una ventaja a otros factores de reparación y a las ligasas, que son las que en definitiva unen los extremos de ADN‘ – señaló Goldberg.

Posteriormente, este equipo de científicos exploró la estructura de las proteínas Ku, mientras se unían a dos hebras rotas de ADN, para entender el mecanismo por el cual alinean a los extremos con precisión. Pero eso será objeto de otro artículo; en este, una vez más la Ciencia confirma la versión bíblica de diseño inteligente, aunque no esté en condiciones aun de reconocer a Dios como el genial activo en la Creación. Eso, como todas las cosas, será puesto en evidencia en su justo momento.

Mientras tanto, hay que ser objetivos, y pensar que si el azar no es capaz de programar nada, todo este ejemplo de diseño, con las instrucciones inscritas en el ADN de forma codificada, orientando una actividad secuencialmente ordenada y ‘programada‘, resulta imposible lograrlo gracias a casualidades coincidentes, sin inteligencia generadora detrás.

¡La Gloria y la Alabanza a nuestro Señor, que ha puesto todo en nuestras manos para que nos desarrollemos, y en cambio solo ha logrado el odio, la adversión y la rebeldía de muchos!

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PROTEÍNA A-T: TALENTO, DISEÑO, Y MÉTODO; NO AZAR NI EVOLUCIÓN.

“…por tanto, he aquí que nuevamente excitaré yo la admiración de este pueblo con un prodigio grande y espantoso; porque perecerá la sabiduría de sus sabios, y se desvanecerá la inteligencia de sus entendidos. ¡Ay de los que se esconden de Jehová, encubriendo el consejo, y sus obras están en tinieblas! Dicen: ¿Quién nos ve, y quién nos conoce? Vuestra perversidad ciertamente será reputada como el barro del alfarero. ¿Acaso la obra dirá de su hacedor: No me hizo? ¿Dirá la vasija de aquel que la ha formado: No concibió?”  (Isaías 29:14-16)

UNA PROTEÍNA MILAGROSA.

Ante la posición irreflexiva de los quijotes evolutivos, propugnadores de azares biológicos, he estado presentando varios artículos basados en hallazgos científicos que acreditan la inteligencia, diseño, orden y discernimiento, existentes en la Biología del planeta.

Este que escribo, surgió luego de entrar en la página ‘AT CHILDREN’S PROJECT’, dedicada a un padecimiento poco común, una enfermedad considerada como ‘rara’: ataxia telangiectasia, conocida también como Síndrome de Louis-Bar; un extraño padecimiento de la infancia, que afecta el cerebro y otras partes del cuerpo.

Me sorprendió ver en esta webpage la intensa fuerza de voluntad demostrada por personas con minusvalías, que le hacen frente a su destino con entereza y método. Como parte inexorable de las olimpiadas ‘paralímpicas‘, los afectados por este mal se han organizado y efectúan sus propias competiciones, inundados de alegría y esperanzas.

Pero, ¿qué es y qué representa en realidad la ataxia telangiectasia? Después de buscar mucha información, he visto que la palabra ‘ataxia‘ se usa en medicina para referirse a movimientos descoordinados durante el caminar, intentar coger algo con la mano o todo lo que implique respuesta motora ante una orden cerebral.

Por otra parte, ‘telangiectasia‘ refiere una inflamación de los vasos sanguíneos (capilares), sitos en la dermis, manifestados en el cuerpo humano como pequeñas venas rojas similares a una araña; una de las consecuencias de daños en el gen AT (ATM, si muta), que recibe su nombre de la enfermedad. Estas fallas inducen muerte celular anormal en distintas partes, incluyendo la zona del cerebro que coordina el movimiento. Sin distinción entre mujeres y hombres, afecta a 1 de cada 40000/100000 personas en todo el mundo.

Quienes la sufren, padecen mengua en la coordinación de movimientos a finales de la infancia, marcha inestable y/o espasmódica, así como marcha atáxica (ataxia cerebelosa). También suele presentarse disminución del desarrollo mental, que se retrasa o detiene a los 10/12 años de edad. En su expresión precoz, presenta retardo para andar. Luego, con el cursar del tiempo, se suelen apreciar vasos sanguíneos dilatados en la nariz, orejas y en la parte interna del codo y la rodilla; así como en la porción blanca de los ojos.

Asimismo, a menudo se manifiesta decoloración de la piel (manchas café con leche) o en áreas expuestas al sol, encanecimiento prematuro y movimientos espasmódicos de los ojos o nistagmo, acompañados de  convulsiones, sensibilidad a la radiación (incluyendo radiación médica), y repetitivas infecciones respiratorias severas. Es frecuente la muerte prematura en los afectados, aunque la expectativa de vida varía y algunos llegan a la madurez, soportando sus limitaciones y dolores; con el obstáculo de que su sensibilidad a la radiación hace que nunca deben ser sometidas a radioterapia o rayos X innecesarios. De verse afectados por cualquier tipo de cáncer, se limitan sus posibilidades.

La ataxia-telangiectasia se trasmite de padres a hijos; una más entre las dolencias inducidas por mutación.  El diagnóstico se realiza ante un cuadro clínico donde predomina la ataxia cerebelosa progresiva, telangiectasias oculocutáneas, dolencias sinopulmonares crónicas, y neoplasias asociadas con inmunodeficiencia combinada.

La ataxia suele hacerse evidente cuando se comienza a andar y sigue hasta que se quede confinado a una silla de ruedas, hacia los 10/12 años de edad. Las telangiectasias se desarrollan entre los 3/6 años, y afectan fundamentalmente las conjuntivas bulbares, pabellones auriculares, dorso de la nariz y superficies expuestas de las extremidades.

Las infecciones sinopulmonares recurrentes, habitualmente bacterianas, aparecen aproximadamente en el 80 % de los pacientes. Con menor frecuencia, las infecciones pueden colonizar otros sitios como piel, tejido óseo, tracto digestivo y genitourinario. Muchos pacientes desarrollan retardo mental a medida que progresa su martirio.

Ahora bien, desde el punto de vista genético, la ataxia telangiectasia es una enfermedad multisistémica causada por una mutación en el gen AT, localizada en el locus 11 q22-23, que da lugar a deficiencias en la expresión de esa proteína. Las Proteínas son moléculas hechas con aminoácidos, y rigen la estructura, la función y el ciclo vital celular. Generalmente, determinan el desarrollo y función de toda célula.

Cada proteína se produce según un conjunto de ‘instrucciones contenidas‘ en su gen; es decir, su presencia está prevista y sugiere ‘diseño‘, refutando a la selección natural, que parte del azar. El gen, un segmento específico del ADN, fija la estructura de la proteína, así como el momento y velocidad en que se produce. Cada célula tiene sus propias copias de los miles de genes que constituyen el cariotipo humano.

Durante la división celular, el ADN se condensa en los cromosomas. Como los genes y los cromosomas se heredan, sus copias pasan de los padres al niño.  Cuando el gen es normal, cada proteína se fabrica en la forma correcta y en el tiempo preciso; la función fisiológica correspondiente se lleva a cabo apropiadamente. Pero cuando un gen es distorsionado por mutación, la proteína o no se produce o lo hace en una versión anormal que no puede llevar a cabo la función para la que ‘fue diseñada‘. Sus secuelas suelen ser malformaciones congénitas, defectos metabólicos o anomalías en el desarrollo.

El gen A-T está localizado en el cromosoma 11. Se compone de 150.000 bases de ADN (nucleótidos) y se organiza en 66 segmentos (exones). Codifica una enorme proteína, con 3.056 aminoácidos, y la función para la que no queda más remedio que ‘reconocer‘ que está programada, es detectar el ADN dañado (y quizás otros procesos de estrés o avería celular), así como regular los mecanismos celulares de reparación y el ciclo vital de la célula. ¡Todo un ejemplo de ingeniería microscópica, y de coordinación!

Otra tarea clave es activar las respuestas celulares al daño causado en el ADN por la radiación, ciertas sustancias químicas o el metabolismo celular normal. En los casos de los pacientes de ataxia telangiectasia, los cromosomas muestran múltiples roturas. Cuando la AT detecta tal daño en el ADN, amplía su actividad bioquímica, modificando a su vez a otras proteínas, cada una responsable de una respuesta particular. Es decir, se ha podido precisar que una proteína repara el ADN y otra detiene temporalmente la división celular, facilitando el lapso necesario para dicha reparación.

En células normales, estas réplicas habitualmente conducen a la recuperación del daño celular y a su supervivencia. Pero si este es excesivo, la proteína detecta que no hay tiempo suficiente y la AT opta entonces por dirigir un proceso denominado por la Ciencia como ‘muerte celular programada’ o apoptosis.
Es decir, esas vitales funciones de la AT, quien decide si se intentará reparar el daño y proceder a la curación, o por el contrario determinar su fin, señalan directamente hacia un ‘programador‘, el Creador del sistema.

Debe mencionarse además, que AT interviene no sólo en la respuesta a avería del ADN, sino también en numerosos procesos que controlan la división celular. Los investigadores más destacados concluyen que la proteína A-T envía una señal ‘que es reconocida‘ por varios sistemas diferentes que trabajan sobre la célula, modificando otras proteínas, y por consiguiente activándolas o desactivándolas. En otras palabras, según lo planificado por su ‘inventor-constructor‘, A-T indica a otras proteínas que deben trabajar más fuerte, o que dejen de hacerlo totalmente durante algún tiempo, modulando así el ciclo de vida celular.

Los investigadores también piensan que la ‘orden‘ a la proteína A-T para iniciar su trabajo, se acciona desde el mismo instante en que el ADN es dañado. Por consiguiente, suponen que el gen A-T es parte de un sistema que da la señal de alerta a cada ‘entidad operativa‘ que participa en el control del curso de existencia a nivel de célula. Es decir, funcionaría como un experto vigía, que desde su atalaya gritaría: ‘¡Atención, el daño ha sido causado, reduzca la velocidad de su crecimiento y espere hasta su reparación!‘.

Se están haciendo esfuerzos para identificar ordenadamente las proteínas que actúan en correspondencia con la A-T, como parte de un ‘complejo proteico restaurador‘, algo que indica ‘pre diseño‘. Las evidencias de laboratorio señalan, sin duda alguna, que A-T está ‘programada‘, junto a varias otras proteínas, sin las cuales no puede hacer su trabajo.

Hay gran expectación sobre este servosistema que instaura tales operaciones complejas y sincrónicas, en la que intervienen proteínas diferentes. Por el momento, los trabajos de laboratorio muestran la realidad de estos procesos; en comunión con la magna A-T, bajo una misma orden, para ejecutar las maniobras que cada una ‘conoce de antemano‘.

Gracias a este hallazgo, por primera vez, los científicos han demostrado de forma concluyente cómo la proteína (carente o alterada en la fatal enfermedad de la niñez, ataxia telangiectasia), actúa como un regulador importante de la división celular después de dañar al ADN. El descubrimiento ayuda a los investigadores a entender, cómo las células de los pacientes con mutaciones en A-T forman tumores, y puede conducir a la comprensión de otros desórdenes neurológicos e inmunológicos asociados.

Los afectados, generalmente mueren de fallo respiratorio o de cáncer hacia los 20 años. Los portadores que poseen una sola copia defectuosa del gen, escapan a la mayoría de los problemas asociados a la enfermedad, pero pueden tener un riesgo ligeramente incrementado de padecer cáncer, incluido cáncer de mama en mujeres.

Puesto que hay tantos síntomas diferentes, se espera que el estudio de la proteína AT proporcione enfoques sobre una gran variedad de desórdenes. Una buena noticia para las familias con niños enfermos, en espera de un tratamiento eficaz, pues se podría proyectar medicamentos que neutralizaran los efectos de la mutación.

La Ciencia es esclava de la verdad, y así como el perro fiel reconoce la voz de su amo, le silben de donde le silben, el buen argumento científico siempre convergerá en la luz. La inteligencia, el orden y la disciplina no proceden de la casualidad, pues esta es ‘caos‘; la exacta programación codificada en el ADN, explicada desde el azar evolutivo, es incoherente y falta de sentido. Grita acerca de la ignorancia de quienes la prediquen. Menor justificación aun en el caso de quienes, poseyendo más de un doctorado, insisten en sacar de la ecuación a una inteligencia creadora.

Antes de cerrar con un pasaje bíblico sobre la sapiencia mal orientada, exhorto a cada biólogo evolutivo para que abandone el camino a ‘ningún lugar‘ y dedique su innegable conocimiento y esfuerzo en incorporarse al colectivo de investigadores que intentan neutralizar todas estas enfermedades raras, que negando la teoría de la evolución, cada día se incrementan más y hacen más daño.

“Nadie se engañe a sí mismo; si alguno entre vosotros se cree sabio en este siglo, hágase ignorante, para que llegue a ser sabio. Porque la sabiduría de este mundo es insensatez para con Dios; pues escrito está: El prende a los sabios en la astucia de ellos. Y otra vez: El Señor conoce los pensamientos de los sabios, que son vanos”  [1ª Corintios 3:18]

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