P53: PROTEÍNA PENSADA, NO CASUÍSTICA.


UNA GUARDIANA DEL GENOMA. 

A nadie que haya leído algún artículo de este blog, se le escapa que lo que intento en cada trabajo es demostrar que toda la vida biológica del planeta constituye un intenso alarido en favor de una inteligencia creadora, solo imposible de escuchar en un mundo de sordos… o de personas que se tapan los oídos con el propósito de desterrar del corazón humano al Creador de todo lo que existe.

Mi objetivo es contrastar el evidente diseño e inteligencia manifestada en cada obra de Dios, con el desarrollo ‘azaroso‘ o ‘casuístico‘ que propugna la teoría de la selección natural, reflejada por Darwin en su libro ‘El origen de las especies’. Publicado el 24 de noviembre de 1859, y articulado en 1871 con su otra obra cumbre del sin sentido: ‘El origen del hombre’, que dicta que descendemos de monos (Porque, un tipo de mono, no es más que un mono, por mucho que alguien se proponga ponerle un disfraz a la expresión), constituyeron el climax del asalto antibíblico, en toda la historia de la humanidad.

El arma de la cruzada de hoy, es la proteína P53, nominada en el 1994 como ‘molécula del año‘ por la revista ‘Science’, provocando la atención del mundo científico. Luego del ensayo en el que se vio involucrada, nació un gran interés entre los estudiosos de la oncología, abriendo nuevas puertas a la expectativa en la lucha contra el cáncer.

Llegado a este punto, es necesario dar una pincelada para hablar del malo de la película: el ‘oncogén‘: un gen que fue normal (‘protooncogén’), pero que cambia sus características luego de una mutación. Junto a otros mutantes, forma el ejército atacante, responsable de la transformación de una célula normal en una maligna, dando lugar a un determinado tipo de cáncer. En el hombre se han identificado y secuenciado más de 60 oncogenes en los diferentes cromosomas del genoma, formando un conjunto muy heterogéneo de enfermedades malignas que harán todo lo posible por acabar con una vida.

El inicio de tumores en el humano o el desarrollo de oncogenes, ocurre como resultado de múltiples eventos genéticos que incluyen la pérdida de actividad de genes que fueron ‘pensados‘ para que actuaran como supresores de tumefacciones. Es el caso de P53.

La proteína p53, se halla en un estado latente y no-funcional en las células no expuestas a agresiones. En condiciones de ataque o daño celular, p53 se activa, de una forma casi mágica: incrementa sus niveles, principalmente aumentando su vida media. Como parte de un eficaz dispositivo, diseñado como ‘sensor‘, comprueba cualquier anomalía a nivel celular; si su ‘programa‘ la considera ‘fatal‘, detectando un tumor, actúa provocando la aptosis o muerte celular, de manera definitiva y autoritaria, sin nada que se lo impida: ‘Muerto el perro, se acabó la rabia‘.

Pero, y atención aquí: también hay capacidad para definir que el daño no es tan grande como para ‘suicidar‘ la célula; en ese caso, siempre en condiciones normales, en ausencia de mutaciones, se ha previsto otro aliado: la proteína MDM2, encargada de controlar a  P53, uniéndose a dicha molécula e impidiendo que se inicie el mencionado proceso. En ese caso, P53 solo detiene momentáneamente la multiplicación celular, hasta recibir un mensaje de vuelta a la normalidad y el metabolismo pueda reiniciarse sin problemas.

La evolución plantea que este proceso se perfeccionó a sí mismo, luego de miles de millones de años, aunque jamás han podido demostrarlo, ya que ni siquiera se ha logrado crear una simple célula en sus sofisticados laboratorios. Algo incoherente, pues, aun aceptando que lo orgánico surgió de lo inorgánico por autogestión, nos queda la otra pregunta: ¿Por qué está indicado todo el proceso de construcción del ser vivo, sea lo que sea, en un lenguaje codificado? ¿Quién codificó ese lenguaje y diseñó las precisas instrucciones? Pregunta incómoda, jamás respondida de forma convincente por la ‘selección natural.’

En las aulas, la teoría evolutiva ‘enseña‘ un surgimiento del azar. Pero veremos que todo en realidad se deriva de un proceso complejo y ‘altamente organizado‘; un ‘software‘ que asegura una completa y exacta operación. Su control es regulado por la actividad de varias proteínas que, como una maquinaria perfecta, actúan de manera armónica y eficaz.

Si lo extrapolamos a las funciones que desempeñan las proteínas en el desarrollo del cuerpo humano, notamos que son muchas e importantísimas, pues intervienen en la formación de los elementos esenciales de todo el organismo, las enzimas y las hormonas reguladoras del metabolismo; así como en los anticuerpos destinados a combatir las infecciones. Siendo las encargadas además, de producir la regeneración del cabello y de las uñas que, lentamente, crecen durante toda la vida de una persona.

Nada resulta casuístico; todo está programado para minimizar errores. De nuevo el procesado esquema precursor imprescindible: no es posible toda esa actividad que se manifiesta en sí misma como cognoscitiva, si no hay detrás una inteligencia ejecutora. Cada elemento conoce su función, y actúa para que la compleja maquinaria de la vida funcione tal y como fue ‘dispuesta‘, aunque a muchos les dé ‘yuyu‘ reconocerlo, y caigan en la irresponsabilidad docente de instruir que el azar es un hecho probado.

La proteína ‘mdm2’ también es parte activa de un ‘programa inteligente‘; la evidencia es que ya aparece planificada y codificada su presencia en el ADN, por el gen MDM2 que la ‘bautiza’. Esta proteína corresponde a uno de los factores nucleares que regulan el ciclo celular en la transición de las fases G1, (el intervalo entre el fin de la mitosis y el inicio de la síntesis de ácido desoxiribonucleico o ADN), hacia la replicación del ADN (un proceso conocido en genética como ‘S’).

P53 fue concebida para disminuir la probabilidad de que se generen clones celulares y defectos genéticos (mutaciones, delecciones, inversiones). Actúa como ‘guardián del genoma‘. Se ha observado que la pérdida de p53 conduce a un incremento en la inestabilidad genómica, debida a un descenso en la tasa de reparación del ADN durante la recombinación homóloga, lo cual evoca su importancia.

Teniendo en cuenta que p53 es una proteína con funciones críticas para la célula, no es de extrañar que su actividad esté regulada por mecanismos múltiples. La proteína p53 inactiva se localiza en el citoplasma a baja concentración y tiene una vida media relativamente corta, de unos 20 minutos. Bajo estas condiciones, la proteína p53 debe recibir señales o sufrir modificaciones que la activen, para resultar funcional.

Las señales o sucesos que motivan su activación, están principalmente asociados a situaciones de estrés celular, como ocurre al dañar el ADN por radiaciones ionizantes o por ultravioleta o al reducir el contenido de nucleótidos por inhibición del metabolismo de síntesis (efecto de la quimioterapia) o al privar del suministro adecuado de oxígeno, por activación de oncogenes que disparan altos índices mitóticos o por cambios en moléculas ‘redox‘ en la célula, que alteren la transferencia de electrones.

Estos estímulos inducen un rápido incremento en los niveles de proteína p53 en la célula, tanto por el aumento en su estabilidad, como por su activación bioquímica, lo cual le permite actuar como factor de transcripción, unirse al ADN, y regular sus genes. La duración y la cinética del aumento de los niveles altos de proteína difieren según cual haya sido el factor productor de la activación. Las señales y las rutas de p53 son tan complejas, que todavía están en fase de estudio.

La inducción de esta proteína, en respuesta a daños en el ADN, no procede del azar, sino que está regulada. La detección de roturas en esta molécula, es una de las primeras señales que lleva a la inducción de p53. Este hecho se corroboró, usando microinyección nuclear de ADN. Los resultados sugerían que daños de cadena simple, superiores a 30 nucleótidos, y una sola rotura de doble cadena, ya eran suficientes para inducir parada del ciclo celular dependiente de p53.

Tras el daño se produce un ágil aumento de sus niveles en la célula; debido principalmente a cambios en la vida media de la proteína y al incremento de la traducción de su ARN mensajero. El crecimiento en los niveles de p53 suele ser proporcional al daño producido en el ADN, siendo, por ejemplo, diferente para distintas dosis de radiación. De esta manera también varía la respuesta celular: bajos niveles de p53 debidos a poco daño en el ADN, inducen la parada del ciclo celular; altos niveles de p53 debidos a un gran daño en el ADN hacen que la célula entre en apoptosis.

La célula tiene sistemas sensores para reconocer el perjuicio sufrido, sean roturas de cadena o escisiones provocadas, por ejemplo, por dímeros de timidina durante la irradiación ultravioleta, uno de los resultados de una larga exposición al sol en un bonito (pero potencialmente mortal a largo plazo) día de playa. Entre estos sensores se encuentra la proteína AT, descrita en un artículo anterior, cuya función normal está implicada en los procesos de señalización tras averías en el ADN, hacia los moduladores del incremento de p53. Posiblemente (en estudio) envíe también señales a otras proteínas efectoras y es capaz, además, de unirse por sí misma a extremos de ADN, sitios donde su reparación es necesaria o lazos internos de delección.

Otra evidencia de inteligencia programada, que implica a Mdm2 y p53, viene de la observación de que la proteína p19ARF (en el caso del ratón), puede estabilizar p53, obstaculizando una Mdm2 alterada. Estudios recientes indican que p19ARF ‘secuestra‘ a la proteína Mdm2 en el nucleolo, impidiendo que acceda al nucleoplasma, donde degradaría a p53; así esta logra destruir la célula maligna.

En resumen, la actividad de p53 depende, no solo de su enorme potencialidad para actuar como factor de transcripción sobre genes asociados a las funciones que regula: parada del ciclo celular, reparación del DNA, y angiogénesis o apoptosis, sino que la respuesta final también la dan aquellas proteínas con las que interacciona.  Sin duda, esta relación con otras proteínas capaces de regular su actividad, y el espectro de expresión de genes regulados por p53, definirán la función de esta apasionante molécula, que a pesar de los más de 25 años de su descubrimiento sigue siendo objeto de atención por estudiosos básicos y clínicos, y cuyo análisis constituye uno de los ejes de investigación en oncología.

Finalmente, señalar que la proteína mdm2, auxiliar de P53, tiene un peso molecular de 90 kilodaltones, unidad de masa atómica, pues su minúsculo tamaño imposibilita su expresión en gramos o adarmes. ¡Y está formada por 491 aminoácidos! La incomprensión de la lógica evolutiva de la casualidad nos abarca, si sabemos que no hablamos de un atleta olímpico, un vigilante de 1.90 ms y 100 kilos de peso, sino de elementos microscópicos, millones… y cada uno consciente de cuál es su trabajo, el que acometen con dedicación y fidelidad hasta su muerte.

En 1869, el biólogo suizo Miesscher, usó alcohol caliente y una pepsina enzimática que separa la membrana celular y el citoplasma de la célula. Quería aislar el núcleo celular; concretamente en los núcleos de las células del pus obtenidas de los vendajes quirúrgicos desechados, y en la esperma del salmón. Así, identificó a un nuevo grupo de substancias celulares a las que denomino ‘nucleínas‘, observando la presencia de fósforo. Luego Richard Altmann los identificó como ácidos y les dio el nombre de ácidos nucleicos.

En base a estos trabajos, en 1953, los ingleses Watson y Crick descubrieron la estructura molecular del ADN; precisando que la información genética es codificada, almacenada y procesada luego, inteligentemente, por el traductor elegido. Un mecanismo que refleja cognición desde el primer código ensamblado, y que anula el marcado interés evolucionista, desde su irrazonable casualidad, por sacar a Dios de la fórmula de la vida.

Todo intento por volver a los pinzones de Darwin y los cambios naturales de las especies, quedan obsoletos ante la nueva situación creada con el ADN y su información de ‘recetario de laboratorio’ que nadie puede explicar cómo surgió por sí misma.

¡La Gloria y el Honor al diseñador de P53 y todos sus asociados! Un ejemplo de Sabiduría tan grande, que la Ciencia aun está intentando descifrar sus abundantes enigmas, pese a las absurdas conclusiones de pájaros con picos cortos o largos, mariposas blancas o grises, todos los adelantos tecnológicos, la genómica comparada, la inteligencia de sus biólogos, y el más de medio siglo transcurrido desde el develamiento de la ‘científica‘ cadena de doble hélice.

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